“救命的”肿瘤基因检测：离爆发还有多远？

2020-09-10 18:45 浏览次数： 文章来源：未知

　　二代基因测序技术(NGS)很大程度满足了临床需求，因此它从原先的实验室科研、药企服务走向了临床应用。不过这对NGS企业提出了技术和商业化赛道选择上的更高的要求。

　　NGS临床应用始于无创产前检测(NIPT)，NIPT相关业务在华大基因(300676.SZ)、贝瑞基因(000710.SZ)营收中占很大比例。NIPT技术阶段性成熟，并且检测后有干预手段(人为终止妊娠等)可形成闭环，其渗透率还将逐步提高。

　　遗传病、生殖健康领域有巨大需求，胚胎植入前遗传学基因检测(PGT)实现了技术进步，NGS已被用于辅助生殖的优孕优生领域。但由于检测企业的技术门槛高、样本数据正在积累阶段，这类初创公司占比较少。

　　刚需吸引融资

　　在NGS较分散的应用市场中，肿瘤精准诊断在公开投资数量、金额上，是近年最热的投资领域，而获得融资的公司，业务多围绕肿瘤早筛、肿瘤伴随诊断用药而展开。无论是患者还是医生都将因此受益。

　　首先，分子级的早期诊断可以改善癌症预后，极大提升治疗成功率、降低成本、避免病情复杂化。以肠癌早筛来看，即使经过手术、放化疗、靶向治疗等综合治疗，患者的5年生存率低于40%;但早期结直肠癌治疗后，5年生存率可超过90%。病人花费上看，晚期的结直肠癌治疗除了手术以外还要进行化疗，加上所用药物，总费用约超过30万元。而早筛的诊断试剂盒价格在未来几年最低可达到几百元。并且诊断试剂盒的使用过程无痛无创。目前常规的体检手段只能针对蛋白抗体检测以进行初筛，无法达到对很多肿瘤病症的“早筛”。

　　再以肝癌早筛为例，中国大量的乙肝患者中，有一部分会转化为肝癌。如果在病情恶化前尽早筛查隐患，采取手术等干预手段，对患者健康和国家医保都将意义重大。我们也向业内人士了解到，目前肝癌早筛试剂盒灵敏度和特异性较好，肝癌或肝炎治疗的医疗机构接受度较高，所以大量的临床医生也会参与到早筛试剂盒的使用，这对早筛产品应用在其他适应症的检测也起到积极作用。

　　其次，在肿瘤治疗的不同阶段，基于基因检测的伴随诊断(CompanionDiagnostics，CDx)可帮助医生评价患者是否适合某种药物的检测，因为肿瘤用药需要判断药物与患者的匹配度来向精准发展。

　　伴随诊断的方法中，目前在中、美最广泛使用的是PCR法，其细分技术平台主要用于基因层面突变、缺失、插入等的检测。PCR法主导的伴随诊断市场格局已较为明确。而NGS 癌症伴随诊断可以在一次单一检测中同时检测到与患者癌症相关的所有基因组改变和生物标志物，较传统癌症诊断手段来说，显著降低了成本，又提高了准确性。

　　肿瘤精准检测国内规模化起步

　　相关的技术与商业化始于美国市场。Exact Sciences(EXAS.O)曾推出全球第一款肿瘤早筛产品Cologuard ——一种非侵入性、基于粪便 DNA 的大肠癌筛检产品。Exact Sciences是专注于非入侵性大肠癌筛检的分子诊断公司，于2001年在纳斯达克上市。

　　美国Guardant Health(GH.O)专注于液体活检，业务包含晚期癌症检测、高风险人群早期癌症筛检、复发患者检测。其主要的创收产品GUARDANT 360针对晚期癌症检测，辅助医生选择最佳靶向治疗方案。其他三个未商业化产品仅用于实验室研究及制药公司新药开发。公司于2018年在纳斯达克上市。

　　另一家肿瘤伴随诊断公司FoundationMedicine(退市后被罗氏收购)曾推出全球首个获批上市的基于NGS的伴随诊断产品FoundationOne CDx，它可用于泛癌症临床伴随诊断，是首款NGS体外诊断产品，能对任何实体肿瘤进行诊断。公司目前的三个产品均针对肿瘤伴随诊断和液体活检。

　　基因测序系统供应商巨头Illumina(ILMN.O)与Memorial Sloan Kettering癌症中心合作组建血液基因检测公司Grail，研究方向为基于液体活检(血液)泛癌种检测、乳腺癌、肺癌等早筛，2019年公司开始了商业化筹备。

　　再看国内市场，今年，两家中国肿瘤NGS基因检测公司燃石医学(BNR.O)和泛生子(GTH.O)在美国上市。更多同赛道公司即将上市，亦或是近年获亿元人民币级大额融资。世和基因已于今年4月提交上市申请，近期将完成科创板上市。思路迪诊断已于上半年完成Pre-IPO轮融资。

　　臻和科技于去年10月完成D轮融资。诺辉健康在2019年5月完成6600万美元C轮融资，今年4月已完成D轮，也正在筹备上市。以遗传疾病基因诊断为主业的华大基因、贝瑞基因也全面布局了肿瘤早筛、肿瘤伴随诊断相关业务。

　　针对各类癌种的相关标志物和靶向以及免疫治疗的种类已经比较丰富，因此NGS肿瘤伴随诊断可应用于更多的癌种。

　　国内外研发有突破后，NGS肿瘤诊断加快融资步伐。业内的公司基本都在同一起跑线上，不过商业化路径有所不同。

　　燃石医学是目前中国排名第一的NGS肿瘤伴随诊断提供商，2019 年收入3.8亿元，在中国NGS基因分型市场中的肺癌细分领域市场份额为31%，公司今年启动了泛癌种早检研究工程。泛生子覆盖从早期筛查、到诊断治疗建议、再到持续监测和持续治疗的全过程癌症护理，未来研发方向包括肺癌、肝癌、消化道癌症的早筛。由于研发开支高，两家公司未盈利。

　　世和基因是最早实现盈利的肿瘤基因检测公司，除了肿瘤伴随诊断以外，其收入来源还包括抗感染检测业务。思路迪诊断在肿瘤的早期诊断、伴随诊断领域到动态监测都开始布局，其中伴随诊断业务创收过亿，其早期诊断产品预计明年上市后，将创造新的销售额。诺辉健康让用户在居家场景下完成癌症的早期筛查，切入的是肠癌、肺癌、宫颈癌等细分赛道，发布的主要产品则包括常卫清、噗噗管、费证清、常卫友、宫证清等，其预测的盈利时间在2020年年末或2021年年初。

　　肿瘤早筛技术的已知与未知

　　浩悦资本合伙人李逸石表示，从体量规模、增速上看，肿瘤早筛还处在初步的发展阶段，仍会有一批颠覆性的公司出现，也会伴随着淘汰。不过大肠癌早筛已然领跑：康立明生物的大肠癌早筛辅诊试剂盒(荧光PCR法)经国家药监局批准上市;锐翌生物也在报证阶段，有望成为国内第二家肠癌早筛IVD获批企业。

　　在Exact Sciences的Cologuard于2014年获批上市的背后，其研发落地的关键人物之一则是康立明生物的创始人邹鸿志。邹鸿志曾在美国梅奥医学中心从事博士后研究工作，在Exact Sciences担任研发总监时，他主导了CologuardTM粪便肠癌筛查试剂盒的开发。康立明生物的肠癌检测试剂盒“长安心”不仅对标Cologuard，其特异检测性97.85%还高于Cologuard(86.6%)。

　　当然，其他大癌种的早筛技术需要企业扎实投入研发。传统的肿瘤检测手段涵盖血清肿瘤标记物、医学影像学检查、组织活检，其对早期肿瘤的筛查准确度有很大局限，组织活检则需侵入患者体内取出病变组织进行诊断。

　　相比下，液体活检是突破性的检测技术，在早期癌症筛查、分子靶向药用药指导检测、肿瘤复发检测上都能提供比传统手段更有效的临床指导。医生可以在影像学技术还未能发现病灶时就在外周血中检测到肿瘤细胞或肿瘤相关的遗传物质，再根据最新测序技术探明导致癌症的突变，从而可“预知”癌症。

　　而作为体外诊断一个分支，液体活检通过血液或尿液等对癌症等疾病做诊断，优势在于通过非侵入性取样方式降低了对人体的伤害。但开发基于液体活检的早期癌症检测测试非常困难，其具有测试在临床上有用所需的灵敏度和特异性。强临床需求下，液体活检自然是NGS潜力最大的应用市场之一，也是中美企业研发的方向。

　　检测可及性增加，但业务难免同质化

　　很多企业投身于NGS肿瘤伴随诊断，但NGS肿瘤伴随诊断在中国的渗透率仍然很低，主要是由于医生的意识不高和靶向治疗的可用性有限。在 2019 年，中国仅有6.4%的晚期癌症患者和被建议进行癌症基因分型检测的癌症患者采用 NGS 癌症伴随诊断检测，而在美国这一比例达到 23.5%。

　　另外，有参与医药投研的资深人士也表示，肿瘤伴随诊断领域，目前能立足于市场的公司已经证明其技术和业务优势，不过目前各公司的技术差异不大，不同之处主要存在于基因检测服务商主动选择的渠道、科室的差别。

　　这也意味着，伴随诊断方面，检测企业在销售侧将会投入更多。

　　随着伴随诊断规模扩大，这里不得不提到基因检测企业开展肿瘤伴随诊断(及早筛)的模式：中心实验室LDT(院外市场)和院内实验室(院内市场)模式。

　　据兴业证券总结，若样本及费用不经过医院直接交给第三方实验室，则按照业内习惯称为院外市场。院外市场的医学实验(Laboratory Developed Test, LDT)需经卫生行政部门批准，但所用试剂可无需国家药监局批准，在监管层面上准入门槛低;可诊断罕见靶点或基因，满足科研及学术需求。LDT仅限所在医学检验部门内部使用，不得作为检测试剂出售给任何其它医学检验部门、医院及个人。LDT因由实验室自行研发，各机构间同一项目检测性能和结果往往存在差异。

　　中心实验室是燃石医学收入的核心业务，与燃石医学合作的医院收诊的癌症患者的医生在诊治过程中使用燃石医学的NGS中心实验室服务——将患者的液体活检或组织样本运送到燃石医学的实验室进行检测，然后根据检测结果设计治疗计划。公开资料显示，2019年燃石医学在院外市场的份额为80%左右。

　　若样本及费用由患者流向医院，则称为院内市场。院内市场是合规市场，医院采购试剂均需通过国家药监局批准(即采购“有证产品”IVD)，价格相对合理，渠道黏性高。肿瘤基因检测产品按照国家三类医疗器械管理，有最严格的注册审批程序，从临床评估到批准上市至少需3年以上时间。

　　由此，从诊断风险上说，对于已有获批试剂的检验，院方会优先使用IVD有证产品，但仍有很多临床需求尚未满足的检验则可有条件使用LDT实验室自建项目。

　　目前，在伴随诊断用药方面，有燃石医学、诺禾致源、世和基因以及艾德生物(300685.SZ)四家诊断公司开发的肿瘤NGS检测试剂盒获批。而在肿瘤早筛的IVD产品里，使用粪便DNA检测的康立明生物，其大肠癌早筛检测试剂盒获批上市。血检肿瘤早筛IVD产品在国内还处于空白。

　　约印医疗基金创始合伙人、CEO郑玉芬表示，在NGS方面，政策从保守转向慢慢放开，国家对实验室做了规范化管理，实施牌照，对技术予以合规。随着大家技术的成熟，国家对试剂盒的审批也会加大推进，医院拿到试剂盒就可以在医院里进行检测，不用把样本送到实验室，这会大大推进整个检测的范围和检测的可及性。

　　在肿瘤伴随诊断IVD产品的代表之一是泛生子。泛生子LDT和IVD同时推进。泛生子的IVD 服务在2019 年实现收入3500万元，其检测方法和平台数量在中国NGS的癌症诊断和检测行业中排名第一，因此它在癌症分子诊断市场较为领先。上文提到的肺癌、肝癌等肿瘤早筛方向，泛生子也计划先以IVD形式注册，形成市场转化。

　　附注：文中提到的荧光PCR法(荧光定量PCR技术，qPCR)是分子诊断的方法之一，比NGS应用更早地应用。qPCR只能够通过标准曲线和标准品进行相对定量，无法做到精准绝对定量。NGS可以一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定。